Immunoterapie e vaccini

Ogni giorno il sistema immunitario elimina cellule con mutazioni potenzialmente cancerogene, bloccando sul nascere la formazione di nuovi tumori. Se tuttavia queste cellule riescono a superare questo primo fronte di difesa, le successive risposte dell'organismo sono meno efficaci: quando la capacità di riconoscere le cellule tumorali è perduta il cancro può avanzare e manifestarsi clinicamente.

La ricerca degli ultimi decenni, sostenuta anche da AIRC, ha studiato a fondo i meccanismi molecolari alla base di questo fenomeno, scoprendo come il tumore riesca non solo a sfuggire agli attacchi del sistema immunitario, ma addirittura a reclutarne alcune componenti perché lo difendano e ne favoriscano lo sviluppo.

Sulla base di queste conoscenze sempre più approfondite, i ricercatori hanno messo in campo diverse strategie, raccolte sotto la definizione di "immunoterapie", che mirano a risvegliare la capacità dell'organismo di difendersi dal tumore, "rieducando" il sistema immunitario a tenere sotto controllo ed eliminare efficacemente le cellule trasformate.

Inizialmente sono state utilizzate sostanze prodotte in laboratorio, ma che riproducono fedelmente quelle naturali coinvolte nella reazione infiammatoria alla base della risposta immune. Sono anche dette terapie immunologiche non specifiche, perché non sono utilizzate esclusivamente per la cura del cancro né per un determinato paziente.

Un altro approccio all'immunoterapia del cancro ha adottato lo stesso principio dei vaccini utilizzati per prevenire le malattie infettive, seppure con alcune importanti distinzioni.

Le prospettive più innovative e promettenti dell'immunoterapia per il cancro sono, infine, frutto di ricerche che negli ultimi anni hanno approfondito i meccanismi molecolari alla base dell'interazione tra cellule tumorali e cellule immunitarie. Alcuni prodotti che sfruttano questo approccio sono già in commercio e sono i cosiddetti inibitori dei checkpoint immunologici. Altri trattamenti, per esempio quelli a base di linfociti T chimerici, sono ancora in fase di sperimentazione.

Che cosa sono e quando si usano le terapie immunologiche non specifiche?

Le terapie immunologiche non specifiche sono costituite da mediatori naturali dell'infiammazione e della risposta immunitaria riprodotti in laboratorio. Appartengono alla categoria dei cosiddetti farmaci biologici e se ne è parlato anche nella sezione dedicata alle terapie mirate.

In particolare due molecole, interleuchina 2 e interferone, si sono dimostrate utili in passato contro alcune forme di cancro, ma oggi, grazie allo sviluppo di trattamenti più efficaci e con meno effetti indesiderati, sono riservate solo a casi particolari.

Che cosa sono e quando si usano i "vaccini" contro il cancro?

Quando si parla di "vaccini" contro il cancro occorre distinguere tre due diversi di prodotti.

Che cosa sono e quando si usano gli Inibitori dei checkpoint immunologici?

Il sistema immunitario elimina efficacemente agenti estranei patogeni se le cellule da cui è costituito dialogano efficacemente tra loro. Ciò avviene naturalmente, attraverso molecole di membrana che fanno parte dei cosiddetti "check-point immunologici". Si tratta di molecole che, fra le altre cose, inviano segnali intracellulari inibitori che frenano l'attività del sistema immunitario quando, per esempio, i patogeni estranei sono stati eliminati e l'azione distruttiva non è più necessaria. Utilizzando queste conoscenze, alla base del funzionamento del sistema immunitario, si è quindi ipotizzato che si potesse, viceversa, togliere il freno alla risposta immunitaria, orientando contro il cancro il suo potenziale di controllo e di distruzione. Fra gli strumenti usati per raggiungere questo obiettivo ci sono anticorpi monoclonali diretti contro bersagli che fanno parte dei check-point immunologici.

I principali bersagli su cui finora ci si è concentrati in clinica sono CTLA-4 e PD1/PDL-1. Contro CTLA-4 è già in commercio ipilimumab, che nel melanoma metastatico permette di raddoppiare la sopravvivenza a cinque anni dall'inizio del trattamento, seppure con importanti effetti collaterali in una quota (circa il 30%) dei pazienti sottoposti a terapia.

In genere più tollerati e di maggiore efficacia sono gli anticorpi diretti contro la molecola PD1: nivolumab è già disponibile in Italia, mentre pembrolizumab lo dovrebbe essere a breve. La loro efficacia, quando sono utilizzati da soli nel melanoma metastatico, ha spinto i medici ad avviare nuove sperimentazioni cliniche, in corso anche in Italia, in cui i due farmaci sono invece somministrati in combinazione per la cura di questa malattia. I risultati di uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine suggeriscono che con queste molecole possa aumentare non solo il numero di pazienti che rispondono alla terapia, ma anche la loro sopravvivenza, rispetto ai protocolli in cui i singoli anticorpi sono utilizzati da soli. Rimane da valutare l'efficacia di questa combinazione terapeutica per la sopravvivenza a lungo termine.

Gli inibitori di PD1 sembrano essere efficaci, oltre che nel melanoma metastatico, anche in altri tipi di tumori in corso di studio. L'utilizzo di nivolumab è già stato autorizzato in Italia anche per il trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule di tipo squamocellulare, già trattato in precedenza con altre cure.

I successi sinora ottenuti in clinica con gli anticorpi diretti contro check-point immunologici stanno favorendo lo sviluppo di strategie terapeutiche di combinazione. Tra queste, è in corso in Italia una sperimentazione clinica di fase 1b, sviluppata dal gruppo di Michele Maio del Policlinico Le Scotte di Siena con il sostegno di AIRC, che ne prevede l'impiego in associazione a farmaci epigenetici che, attraverso la regolazione dell'espressione dei geni, potenziano il riconoscimento delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario. Altre linee di ricerca in cui è molto impegnato il gruppo toscano puntano a trattare con questi farmaci un tumore del cervello particolarmente aggressivo, il glioblastoma, nonché, tra gli altri tipi di tumore, il mesotelioma pleurico, una neoplasia altamente aggressiva che deriva nella maggior parte dei casi dall'esposizione professionale e/o ambientale all'amianto, e per la quale non esistono al momento terapie efficaci.

Altri medicinali di questo tipo sono in fase di studio e di sviluppo, anche con il sostegno di AIRC, e potrebbero essere approvati nei prossimi anni anche per altri tipi di tumore.

Che cosa sono e quando si usano i linfociti T chimerici (CAR-T cells)?

Una delle strade più promettenti per il futuro dell'immunoterapia è quella che prevede l'uso di linfociti CAR-T, anche detti, in inglese, CAR-T cells. I linfociti T chimerici sono cellule del sistema immunitario del paziente (i linfociti T, appunto), ingegnerizzati in laboratorio in modo da rispondere in maniera più efficace contro il tumore, una volta reinfusi nell'organismo.

Il metodo prevede in primo luogo di prelevare i linfociti T dal sangue del paziente e coltivarli in laboratorio. Con un virus svuotato delle sue parti pericolose, che agisce quindi soltanto da vettore, viene inserito nel DNA delle cellule un gene che codifica per un recettore detto CAR (Chimeric Antigen Receptor). Si tratta di un recettore trans-membrana, che cioè attraversa per tutto il suo spessore la membrana cellulare: all'esterno la molecola ha la struttura di un anticorpo che permette di prendere di mira in maniera specifica le cellule tumorali; all'interno agisce come un segnale che spinge la cellula ad attivarsi con particolare aggressività contro le cellule tumorali stesse. In questo modo, i linfociti diventano dei veri e propri killer antitumorali.

I linfociti CAR-T contro linfomi e leucemie linfoblastiche a cellule B hanno ottenuto risultati straordinari, con oltre il 90% di successo nelle leucemie linfoblastiche acute dei bambini che resistono alle terapie tradizionali o vanno incontro a una recidiva dopo le cure. Risultati positivi si sono riscontrati anche negli adulti.

È stato messo a punto un altro tipo di linfociti CAR-T, in cui è inserito un recettore che permette di attaccare le cellule dimieloma e leucemia mieloide: stanno per iniziare le prime sperimentazioni nei pazienti, volte a stabilire la sicurezza e l'iniziale efficacia antitumorale della terapia.

Altri laboratori hanno ottenuto poi buoni risultati con linfociti geneticamente modificati con TCR clonali specifici contro una molecola chiamata NY-eso1, espressa normalmente solo durante la fase embrionale, ma che ricompare in alcuni tumori, come melanoma e sarcoma.

Altre applicazioni del genere sono allo studio in tutto il mondo.

Quali altri approcci di terapia immunologica sono allo studio contro il cancro?

La ricerca sul sistema immunitario, così come quella che studia le caratteristiche biologiche dei tumori e del loro rapporto con l'ambiente circostante, aprono continuamente nuove strade da cui potrebbero emergere approcci innovativi all'immunoterapia del cancro.

Tra le diverse cellule del sistema immunitario, ci sono per esempio i macrofagi, che normalmente agiscono in prima linea, in maniera aspecifica, nella reazione infiammatoria, come protagonisti della cosiddetta "immunità innata". Alberto Mantovani, direttore scientifico della Fondazione Humanitas per la ricerca di Rozzano (MI), ha scoperto che all'interno dei tumori queste cellule, spesso paragonate a poliziotti corrotti, invece di frenarla, favoriscono la crescita e la progressione del tumore.

Nell'ambito del Programma di oncologia clinica molecolare 5 per mille di AIRC di cui è coordinatore, Mantovani ha dimostrato che una molecola da lui scoperta vent'anni fa, la pentraxina, in sigla PTX3, ha un ruolo fondamentale nell'impedire lo sviluppo dei tumori, proprio perché, come un meccanismo "anticorruzione", ostacola il reclutamento dei macrofagi, che nel cancro agiscono spesso come "poliziotti corrotti". Da questa scoperta è già cominciato il processo di sviluppo di nuovi farmaci, ma altri ne potranno venire a mano a mano che la ricerca mettere in luce nuovi possibili bersagli su cui agire.

Nel frattempo il gruppo afferente a Mantovani, coordinato da Paola Allavena, responsabile del Laboratorio di immunologia cellulare dell'Istituto clinico Humanitas, in collaborazione con l'Istituto nazionale tumori di Milano e l'Università degli Studi di Milano, ha scoperto che contro queste stesse cellule che agiscono come "poliziotti corrotti" dal cancro è efficace anche un farmaco già approvato in Europa per il trattamento dei sarcomi del tessuti molli e il tumore ovarico, la trabectedina, sviluppata nei laboratori dell'Istituto Mario Negri di Milano dal gruppo di Maurizio D'Incalci.

Molti altri approcci innovativi che puntano a stimolare le difese dell'organismo, invece che a uccidere le cellule tumorali, stanno emergendo dai laboratori di tutto il mondo. Si susseguono gli annunci di "vaccini anticancro", in cui la più comune parola "vaccino" è usata al posto di "immunoterapia". Alcuni di questi sono molto promettenti, ma tutti sono ancora in fase sperimentale. Ci vorrà ancora un po' di tempo perché i risultati siano confermati e possano eventualmente modificare la pratica clinica.