Leucemia mieloide acuta del bambino

La leucemia mieloide acuta (LMA o AML, acronimo inglese di Acute Myeloid Leukemia) è un tumore delle cellule del sangue. Questa neoplasia compare quando un blasto, una cellula progenitrice delle cellule del sangue che si trova nel midollo osseo, si trasforma da cellula sana in tumorale e inizia a moltiplicarsi in modo incontrollato. Esistono diversi tipi di blasti di tipo mieloide, ognuno dei quali dà origine a diversi tipi di cellule del sangue: il mieloblasto e il monoblasto danno origine a globuli bianchi mieloidi, l’eritroblasto dà origine ai globuli rossi e il megacarioblasto alle cellule da cui derivano le piastrine.

Normalmente le cellule progenitrici si moltiplicano generando cellule figlie che sostituiscono quelle che muoiono. Se questo meccanismo di proliferazione e differenziamento finemente regolato è danneggiato, il blasto diventa leucemico, ovvero inizia a moltiplicarsi in modo incontrollato e dà origine a una popolazione di cellule tumorali. Le cellule leucemiche si accumulano nel midollo osseo, poi entrano nel sangue e possono raggiungere altri organi come i linfonodi, la milza il fegato e in alcuni casi il sistema nervoso centrale.

La leucemia mieloide acuta è il secondo tipo più frequente di leucemia del bambino. Le leucemie rappresentano un terzo di tutti i tumori dei bambini e circa 2 bambini colpiti da leucemia su 10 sviluppano la leucemia mieloide acuta. In Italia in base ai dati AIRTUM (Associazione Italiana Registri Tumori) vengono colpiti dalla leucemia mieloide acuta circa 7 bambini su un milione. Quest’incidenza porta a un numero assoluto di nuove diagnosi in Italia pari a 70-75 casi annui. L’incidenza è leggermente più alta tra i maschi che tra le femmine. La leucemia mieloide acuta è comune in tutta l’età pediatrica, tuttavia l’incidenza maggiore la si riscontra nei bambini di meno di un anno di vita (lattanti).

Sono maggiormente a rischio di leucemia i bambini che hanno una particolare malattia cromosomica, quale la sindrome di Down, o malattie del sistema immunitario. Il rischio di leucemia è lievemente più alto nei bambini che hanno fratelli o sorelle già colpiti da questa malattia. È stato osservato un aumento del rischio di sviluppare una leucemia mieloide acuta nei bambini che sono stati curati con la chemioterapia o la radioterapia per un precedente tumore (leucemie mieloidi acute secondarie).

È importante sottolineare che queste categorie di bambini hanno un rischio relativo di leucemia più alto rispetto agli altri, ma si tratta pur sempre di un rischio assoluto molto basso.

La classificazione Francese-Americana-Britannica (FAB) della leucemia mieloide acuta si basa sull’aspetto (morfologia) delle cellule osservate al microscopio. In base al tipo di blasto mieloide che ha dato origine al tumore e al suo stadio di maturazione si distinguono 8 sottotipi di LMA. I sottotipi M0-M5 derivano da un progenitore dei globuli bianchi, il sottotipo M6 da un progenitore dei globuli rossi e il sottotipo M7 da un progenitore delle cellule da cui derivano le piastrine. Il sottotipo M3 corrisponde alla leucemia promielocitica acuta (LPA o APL, con acronimo inglese), che oggi beneficia di un trattamento specifico.

Questa classificazione è tutt'ora utilizzata; tuttavia l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha messo a punto un’altra classificazione che prende in considerazione anche altri fattori come le particolari anomalie genetiche delle cellule tumorali. Nella leucemia mieloide, infatti, succede spesso che le cellule leucemiche sviluppino alterazioni a carico di alcuni particolari geni, magari associate allo scambio di materiale fra cromosomi diversi. Non infrequente è anche la perdita di uno dei 46 cromosomi che normalmente ogni individuo possiede. La classificazione dell’OMS distingue attualmente numerosi sottotipi di LMA.

I sintomi della leucemia dipendono in gran parte dal fatto che le cellule leucemiche prendono il sopravvento sulle cellule sane del sangue. La diminuzione dei globuli rossi (anemia) rende il bambino pallido, stanco, facilmente affaticabile e debole. La diminuzione dei globuli bianchi sani comporta un aumento del rischio di infezioni accompagnate dalla febbre. D’altra parte la proliferazione delle cellule leucemiche può portare a un ingrossamento dei linfonodi, del fegato e della milza. La diminuzione delle piastrine fa sì che il bambino sia più soggetto a sanguinamenti ed ematomi. Nella LMA, le cellule leucemiche possono anche provocare gonfiore, dolore e sanguinamento delle gengive. Se le cellule leucemiche si localizzano nella cute è possibile che si formino delle macchie sulla pelle. In rari casi i bambini con leucemia mieloide acuta possono apparire estremamente affaticati e biascicare le parole, questo perché il sangue è così denso che la circolazione sanguigna nel cervello rallenta. Altri possibili sintomi sono dolori alle ossa e alle articolazioni, perdita di appetito e di peso, mal di testa e nausea.

Molti sintomi sono comuni ad altre malattie meno gravi della leucemia, per esempio le infezioni. È importante consultare tempestivamente il pediatra, in modo da identificare correttamente e il prima possibile la causa dei sintomi del bambino.

Ogni attività di prevenzione primaria richiede che le cause del tipo di tumore che si desidera prevenire siano note, a livello di popolazione, almeno con i dati statistici delle osservazioni epidemiologiche, e possibilmente anche con i possibili meccanismi biologici messi in luce tramite esperimenti di laboratorio. Tuttavia è raro che i tumori abbiano una singola causa, e per questo nella stragrande maggioranza dei casi è difficile se non impossibile stabilire a posteriori, con criteri scientifici, l’origine di un tumore che è insorto in un individuo. È difficilissimo negli adulti, per i quali a volte si può soltanto presumere che l’esposizione a sostanze cancerogene o abitudini e comportamenti non salutari possano avere contribuito alla crescita tumorale. È ancora più difficile nei bambini, data la giovane età. Per la leucemia mieloide acuta non è al momento possibile definire strategie efficaci per la prevenzione, dal momento che l’epidemiologia non ha a oggi identificato fattori di rischio modificabili. Per questo è importante sottolineare che, qualora una leucemia mieloide acuta insorga in un bambino, non c’è nulla che i genitori si debbano rimproverare per la malattia del proprio figlio.

Se un bambino presenta sintomi che fanno sospettare la leucemia, il medico (auspicabilmente un pediatra) raccoglie informazioni sulla storia famigliare e su quella specifica del paziente. Visita il bambino per verificare la presenza di alterazioni fisiche, come l’ingrossamento dei linfonodi, del fegato e/o della milza.

Si effettuano poi le analisi del sangue: si misura il numero assoluto e la distribuzione relativa di tutti i tipi di cellule del sangue e si rilevano eventuali anomalie nell’aspetto delle cellule. Nella leucemia le cellule tumorali si moltiplicano a dismisura e prevalgono sulle cellule sane. Per questo motivo la concentrazione di globuli rossi, piastrine e globuli bianchi è alterata. Inoltre molte cellule sono immature e presentano un aspetto anomalo.

Per la conferma della diagnosi è necessario analizzare il midollo osseo. Un piccolo campione di midollo viene prelevato inserendo un ago sottile, collegato a una siringa, in un osso (agoaspirato del midollo osseo). Con un altro ago si preleva un minuscolo cilindro di osso (biopsia del midollo). I campioni sono prelevati dalle ossa del bacino, generalmente nella parte posteriore. Queste procedure vengono effettuate in sedazione per evitare qualsiasi dolore o sofferenza al bambino.

Le cellule leucemiche possono raggiungere il liquido cefalorachidiano, cioè quel liquido che riempie gli spazi attorno a cervello e midollo spinale; perciò, come ulteriore indagine d’inquadramento diagnostico viene anche realizzata la puntura lombare (rachicentesi). Dopo sedazione, si inserisce un ago lungo e sottile tra due vertebre e si raccoglie una piccolissima quantità di liquido cefalorachidiano (l’ago non raggiunge il midollo spinale, si ferma nella cavità che contiene il liquido cefalorachidiano).

I campioni di sangue e midollo vengono sottoposti anche a esami di tipo cromosomico o molecolare per evidenziare le eventuali anomalie genetiche, un elemento utile sia per classificare la malattia sia per scegliere la terapia più appropriata allo specifico caso.

Quando viene diagnosticato un tumore dei tessuti solidi, in base alle dimensioni e alla diffusione nell’organismo, si stabilisce lo stadio del tumore: più avanzato è lo stadio e più la malattia è grave. Il caso della leucemia è un po’ diverso. Non si procede a una stadiazione come nelle neoplasie solide, anche se si valuta accuratamente se le cellule hanno raggiunto altri organi come linfonodi, milza, fegato, testicoli o sistema nervoso centrale.

La probabile evoluzione della malattia (prognosi) e la risposta alle terapie sono legate soprattutto al sottotipo di LMA e alle lesioni molecolari e cromosomiche identificate nelle cellule leucemiche. Per esempio, la prognosi dei bambini affetti da leucemia promielocitica acuta tende oggi a essere assai favorevole. I bambini che vanno incontro a LMA come risultato di precedenti terapie per altri tumori sono più difficili da curare.

Se le terapie sono efficaci, il paziente va in remissione: non presenta più sintomi della malattia, il numero di cellule del sangue rientra nella norma e nel midollo osseo ci sono meno del 5 per cento di blasti leucemici. Quando nel midollo è ancora presente una piccola quantità di cellule leucemiche, rilevate solo dai test più sensibili, si parla di malattia minima residua. I bambini con malattia minima residua hanno una maggiore probabilità di andare incontro a una recidiva.

Grazie ai progressi nelle terapie, oggi il 60-70 per cento dei bambini che si ammalano di leucemia mieloide acuta è vivo a 5 anni dalla diagnosi. La causa più importante di fallimento delle terapie è rappresentata dalla recidiva. I bambini con Sindrome di Down che sviluppano una leucemia mieloide acuta hanno una prognosi più favorevole rispetto agli altri pazienti pediatrici, guarendo in più dell’80 per cento dei casi.

La scelta del trattamento dipende da diversi fattori come il tipo di leucemia e le lesioni cromosomiche o molecolari identificate. I prossimi anni vedranno un impiego sempre più esteso di farmaci specifici per alcune di queste lesioni molecolari.

Il trattamento largamente più utilizzato per la leucemia è la chemioterapia. Si usano generalmente più farmaci in combinazione, somministrati quasi sempre per via endovenosa. Il trattamento viene effettuato a cicli: la somministrazione dei farmaci viene interrotta per poi essere ripresa a distanza di qualche tempo. In questo modo l’organismo ha modo di riprendersi. Nel trattamento della leucemia mieloide acuta, in genere, si utilizzano alte dosi di farmaci e la terapia di solito dura meno di 6 mesi.

Il trattamento della leucemia promielocitica acuta si differenzia da quello standard per la LMA. In questa forma si utilizza un farmaco non chemioterapico chiamato ATRA (all trans retinoic acid), simile alla vitamina A. Assieme all’ATRA viene oggi impiegato un derivato dell’arsenico (triossido di arsenico). Con questa combinazione di farmaci, la probabilità di guarigione definitiva di una LPA è straordinariamente elevata (nell'ordine del 95 per cento dei casi).

Nei casi che non rispondono alla chemioterapia standard o vanno incontro a recidiva o che presentano lesioni molecolari o cromosomiche predittive di alto rischio di fallimento delle cure, si ricorre al trapianto allogenico (cioè da un donatore) di cellule staminali. Al bambino vengono somministrati farmaci chemioterapici ad alte dosi, che che eliminano tutte le cellule tumorali ma anche la parte sana del midollo. Successivamente si iniettano per via endovenosa nuove cellule staminali prelevate dal midollo osseo oppure dal sangue di un donatore (trapianto allogenico). Le nuove cellule andranno a localizzarsi nel midollo osseo e garantiranno la produzione di nuove cellule del sangue sane. In genere il donatore è un fratello o una sorella, che ha un’alta probabilità di essere perfettamente compatibile col paziente qualora le sue cellule possiedano molecole identiche a quelle presenti sulla superficie di quelle del bambino che necessita il trapianto. La compatibilità fa sì che le cellule del donatore non siano rigettate dall’organismo del ricevente e che, al contempo, non si assista a un’aggressione di queste ultime contro l’organismo del ricevente. In tempi recenti, grazie a ricerche sostenute da AIRC, è stato messo a punto un metodo per utilizzare come donatore uno dei genitori. Le cellule da trapiantare sono manipolate in laboratorio, superando così il problema che il genitore biologico sia compatibile solamente al 50 per cento con il proprio figlio.

Non è raro sentire confondere il midollo osseo con il midollo spinale. Il midollo osseo è il tessuto spugnoso contenuto nelle ossa, soprattutto nelle ossa piatte, come il bacino e lo sterno, e nelle estremità delle ossa lunghe, come il femore. Il midollo spinale è il tessuto nervoso contenuto nella colonna vertebrale. Quando si parla di trapianto di midollo ci si riferisce al midollo osseo: il midollo spinale, infatti, non può essere trapiantato.

La radioterapia può servire come strumento per trattare una localizzazione delle cellule della LMA a livello del sistema nervoso centrale, dei testicoli e della cute. Un tipo particolare di radioterapia (l’irradiazione totale corporea) viene impiegata nelle fasi che precedono il trapianto di cellule staminali, mentre la chirurgia non trova alcuno spazio nel trattamento della leucemia.

È importante che i bambini che si ammalano di tumore siano seguiti in centri altamente specializzati, qualificati e con casistica adeguata: gli onco-ematologi pediatrici e gli altri membri dello staff conoscono le differenze tra il tumore dell’adulto e quello del bambino e sono particolarmente attenti alle necessità dei piccoli pazienti e delle loro famiglie.