Leucemia mieloide cronica

La leucemia mieloide cronica (LMC) è una malattia che si sviluppa nel midollo osseo e progredisce lentamente.

Il midollo osseo è un tessuto spugnoso contenuto all'interno delle ossa lunghe e di alcune ossa piatte, dove originano cellule immature, dette anche cellule staminali o blasti, da cui si sviluppano le cellule che costituiscono la parte corpuscolata del sangue (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine).

Se nel percorso che porta le cellule staminali a diventare “adulte” subentrano errori e mutazioni, può avvenire una trasformazione maligna che dà origine alla LMC.

Il termine "cronica" indica che la malattia ha una progressione lenta nel tempo e può rimanere asintomatica anche per anni nella fase iniziale. Inoltre, contrariamente a quanto avviene nella forma “acuta”, nella LMC viene preservata la capacità dei precursori dei globuli bianchi di differenziarsi in cellule mature.

La LMC è relativamente rara e in Italia colpisce circa 2 persone (2,4 per gli uomini e 1,8 per le donne) ogni 100.000. Si stimano quindi ogni anno circa 650 nuovi casi tra gli uomini e 500 tra le donne.

È una malattia che colpisce soprattutto in età avanzata come dimostra il fatto che meno del 30 per cento dei casi viene diagnosticato prima dei 60 anni.

Non si conoscono molti fattori di rischio per la LMC. L'esposizione ad alte dosi di radiazioni è l'unico fattore ambientale noto, mentre non sono stati dimostrati legami tra la malattia e comportamenti legati allo stile di vita come il fumo e l'alimentazione, l'esposizione a sostanze chimiche o infezioni virali. I principali fattori di rischio non modificabili - sui quali cioè non si può intervenire per limitare il rischio - sono l'età avanzata e l'essere maschio.

In genere non si parla di sottotipi di LMC, ma ci possono essere differenze a livello molecolare. La maggior parte dei pazienti con LMC (oltre il 90 per cento) presenta cellule tumorali con il cosiddetto cromosoma Philadelphia, formato dalla fusione anomala dei cromosomi 9 e 22. Questo "errore" cromosomico porta alla formazione del gene BCR-ABL, che, a sua volta, produce una proteina di fusione responsabile della crescita incontrollata delle cellule tumorali. In una piccola percentuale di casi il gene BCR-ABL è presente anche in mancanza del cromosoma Philadelphia.

In molti casi le persone colpite da LMC non presentano sintomi al momento della diagnosi che spesso avviene per caso, per esempio durante un controllo generale o per un'altra patologia. Inoltre, anche se presenti, i sintomi sono spesso poco specifici e comuni a molte altre malattie: debolezza, febbre, sudorazione notturna, perdita di peso, dolore o senso di "pienezza" al ventre, dolore alle ossa o alle articolazioni e milza ingrossata. Possono inoltre essere presenti sanguinamenti, infezioni e stanchezza legati alla riduzione delle normali cellule del sangue che sono sostituite da quelle tumorali.

Non è possibile definire strategie di prevenzione efficaci per la LMC dal momento che non sono stati identificati fattori di rischio modificabili sui quali intervenire. L'unica raccomandazione utile è evitare, laddove possibile, l’esposizione ad alte dosi di radiazioni.

Per una corretta diagnosi è importante rivolgersi al medico di base o allo specialista che dopo un attento esame obiettivo con valutazione dei segni e dei sintomi della malattia (es. splenomegalia) prescriverà gli esami più adatti. In caso di sospetto, sarà inizialmente prescritto un esame del sangue: da un semplice prelievo è infatti possibile osservare il numero e la forma di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine. Se da questo primo esame emergono anomalie si procede con un secondo esame del sangue di conferma o con un prelievo di midollo. Sui campioni prelevati vengono effettuati test più accurati anche di tipo citogenetico e molecolare per avere la conferma definitiva della malattia (attraverso la ricerca del cromosoma Philadelphia e del gene BCR-ABL). In seguito si passa alla cosiddetta diagnostica per immagini (TAC, risonanza magnetica, raggi X ed ecografia), utile per capire quanto e dove è diffusa la malattia.

L'evoluzione della LMC non viene suddivisa in stadi, come avviene per i tumori solidi, ma in tre fasi con una classificazione che si basa soprattutto sul numero di cellule immature (blasti) presenti nel sangue e nel midollo osseo. I limiti che distinguono una fase dall'altra possono variare leggermente a seconda del sistema di classificazione usato, ma il più usato è stato proposto dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e prevede:

• Fase cronica: la percentuale di blasti è inferiore al 10 per cento, i sintomi sono assenti o molto lievi e, in genere, c'è una buona risposta alle terapie. Questa fase può durare mesi o anche anni.
• Fase accelerata: si verifica in presenza di uno di questi criteri: la percentuale di blasti è tra il 10 e il 20 per cento, c'è un alto numero di globuli bianchi basofili (fino al 20 per cento), c'è un alto numero di globuli bianchi che non diminuiscono con il trattamento, il numero di piastrine molto alto o molto basso, oppure si riscontrano nuove modificazioni nei cromosomi nelle cellule tumorali (oltre al cromosoma Philadelphia). In questa fase la risposta al trattamento è meno buona.
• Fase blastica (o fase acuta o crisi blastica): la percentuale di blasti è superiore al 20 per cento. In questa fase la malattia si diffonde oltre il midollo e si comporta in modo più aggressivo, come accade per la leucemia acuta.

Ormai da diversi anni il trattamento standard per la LMC è rappresentato dai cosiddetti farmaci intelligenti, molecole che colpiscono in modo mirato il gene BCR-ABL presente nelle cellule malate e non in quelle sane. Imatinib è il nome del capostipite di questi farmaci, che ha letteralmente rivoluzionato il trattamento della malattia e la sopravvivenza dei pazienti: si assume per via orale una volta al giorno e, in genere, riesce a tenere sotto controllo la malattia evitando la progressione verso la fase blastica. La terapia con imatinib viene di solito ben tollerata perché gli effetti collaterali sono molto lievi rispetto a quelli dei farmaci tradizionali. A volte però l'efficacia di imatinib diminuisce con il tempo, e allora si può rimediare con farmaci di seconda generazione che agiscono contro lo stesso bersaglio (dasatinib e nilotinib). Inizialmente era possibile prescrivere questi farmaci solo dopo un primo trattamento con imatinib, ma oggi il nilotinib è approvato in Italia anche come trattamento iniziale. Altre molecole capaci di bloccare il gene BCR-ABL, già disponibili in altri Paesi, sono in fase di studio e approvazione anche in Italia.

Prima dell'avvento dei farmaci mirati, le prospettive di cura o di controllo della malattia per un paziente con LMC erano assai scarse. Inizialmente il trattamento privilegiato era la chemioterapia tradizionale a basse dosi, ma il suo utilizzo si è progressivamente ridotto con l'introduzione dell'interferone, rimasto per anni il trattamento di prima scelta a partire dagli anni Ottanta e prima dell’avvento dell'imatinib. Oggi la chemioterapia viene utilizzata se gli inibitori di BCR-ABL non funzionano o come parte della procedura che precede il trapianto di cellule staminali. La radioterapia non viene in genere utilizzata per il trattamento della LMC, ma in alcuni casi è utile per ridurre il dolore alle ossa o la dimensione degli organi ingrossati come la milza.

Nei casi evoluti in crisi blastica o refrattari agli inibitori tirosin-chinasici, è possibile procedere con un trapianto di cellule staminali emopoietiche, capaci cioè di generare le cellule del sangue. La scelta di procedere con il trapianto dipende dall’età e dallo stato di salute generale del paziente (è adatto a pazienti più giovani), dalle caratteristiche della malattia, dai fattori prognostici e dalle disponibilità di un donatore. Le cellule staminali possono essere prelevate dal sangue o dal midollo osseo dello stesso paziente (trapianto autologo) o di un donatore (trapianto allogenico). Il trapianto autologo è raro in questo tipo di leucemia a causa del rischio di trapiantare anche cellule malate assieme a quelle sane e si ricorre quindi più spesso al trapianto allogenico. Nell’era degli inibitori tirosin-chinasici e con l’avvento di farmaci di nuova generazione, il ricorso al trapianto di cellule staminali nella LMC è diventato sempre più raro.