Mieloma multiplo

Il mieloma multiplo è un tumore che colpisce le plasmacellule, cellule molto importanti del sistema immunitario, originate nel midollo osseo. Derivano dai linfociti B che, insieme ai linfociti T, sono fra le principali cellule coinvolte nella risposta immunitaria. Compito delle plasmacellule è produrre e liberare anticorpi per combattere le infezioni. Se la loro crescita diventa incontrollata possono dare origine al tumore.

Le cellule di mieloma producono in grande quantità una proteina nota come componente monoclonale (Componente M), che è un particolare tipo di anticorpo. Producono anche una sostanza che stimola gli osteoclasti, responsabili della demolizione del tessuto osseo e, di conseguenza i pazienti colpiti da mieloma sono spesso soggetti a fratture ossee.

La crescita anomala delle plasmacellule può anche ostacolare quella normale delle altre cellule del sangue (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine) e dare origine, in tal modo, a un indebolimento delle difese immunitarie, anemia o difetti nella coagulazione.

Il mieloma è un tumore tipico dell'età avanzata e la sua diffusione si è mantenuta piuttosto stabile nel tempo, mentre la mortalità è in lieve calo.

È una patologia leggermente più diffusa negli uomini che nelle donne: nel nostro Paese in media vengono diagnosticati ogni anno 9,8 nuovi casi ogni 100.000 uomini e 7,6 nuovi casi ogni 100.000 donne.

In Italia le stime relative al 2017 parlano di poco più di 2.700 nuovi casi di mieloma ogni anno tra le donne e circa 3.100 tra gli uomini.

Le cause del mieloma multiplo non sono ancora del tutto note, anche se recenti studi hanno evidenziato la presenza di anomalie nella struttura dei cromosomi e in alcuni specifici geni nei pazienti affetti dalla patologia.

L'età è il principale fattore di rischio per il mieloma multiplo: oltre due terzi delle diagnosi di mieloma riguardano persone di età superiore ai 65 anni e solo l'1 per cento delle persone al di sotto dei 40 anni.

L'esposizione a radioattività e la familiarità, ovvero la presenza in famiglia di altre persone con la stessa patologia, potrebbero costituire fattori di rischio, ma si tratta di condizioni che riguardano un numero molto esiguo di casi.

Una situazione di rischio particolare è quella della gammopatia monoclonale. Si tratta di una malattia che provoca una produzione eccessiva di immunoglobuline da parte delle plasmacellule del midollo osseo. Il termine gammopatia si riferisce al fatto che, con un esame chiamato elettroforesi, questi anticorpi formano un picco in un punto preciso del tracciato che si chiama "regione gamma".

La parola "monoclonale" indica invece che tali immunoglobuline sono prodotte tutte da un solo clone di plasmacellule e che sono uguali fra di loro (le normali immunoglobuline, invece, sono policlonali). Non si conosce la causa di questa malattia che colpisce soprattutto le persone sopra i 50 anni. Alcuni studi affermano che si tratta di una manifestazione dell'invecchiamento del sistema immunitario.

La forma più comune è la gammopatia monoclonale di incerto significato, nota anche con la sigla inglese MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance). Il termine "incerto" si riferisce proprio alla natura precancerosa della malattia, in quanto non sempre è facile distinguere, in base agli esami, se è ancora allo stadio benigno o è già una forma maligna iniziale.

La MGUS non richiede alcuna terapia, ma solo un'attenta sorveglianza, per cogliere qualsiasi segnale di evoluzione verso il mieloma multiplo vero e proprio. È bene sapere che circa il 25 per cento delle MGUS evolve verso il mieloma entro 10 anni dalla diagnosi.

Il mieloma rappresenta un'alterazione delle plasmacellule, ma può presentarsi in forme diverse.

• Mieloma indolente: la malattia è asintomatica e non ci sono lesioni a ossa o altri organi.
• Mieloma multiplo: il più frequente. Le plasmacellule tumorali sono localizzate prevalentemente nel midollo osseo e producono un anticorpo monoclonale completo che si ritrova in grande quantità nel siero dei pazienti.
• Mieloma micromolecolare: le plasmacellule producono solo parti di immunoglobuline note come catene leggere.
• Mieloma non secernente: le plasmacellule non producono immunoglobuline, ma sono presenti in numero eccessivo.
• Plasmocitoma solitario: il tumore ha un'unica localizzazione in un osso o a livello extramidollare.
• Leucemia plasmacellulare: le plasmacellule sono presenti in numero elevato anche nel sangue.

Nonostante alcuni pazienti con mieloma multiplo non presentino alcun sintomo specifico, esistono segnali che indicano la presenza della malattia.

Il primo di questi segnali è senza dubbio il dolore alle ossa che si localizza soprattutto a livello della schiena, dell'anca e del costato. Associato al dolore si riscontra spesso una maggior fragilità dell'osso che si può rompere anche in seguito a traumi lievi.

Il dolore può anche essere di tipo nervoso (per esempio sciatica) a causa dello schiacciamento dei nervi da parte delle ossa vertebrali.

La presenza di anemia con conseguente stanchezza, debolezza e difficoltà respiratoria è legata alla diminuzione del numero di globuli rossi causata dal mieloma. La diminuzione di globuli bianchi (leucopenia) e di piastrine (trombocitopenia), più rara, si manifesta invece con una minor resistenza alle infezioni e la facilità al sanguinamento anche in seguito a banali tagli.

I pazienti affetti da mieloma possono anche presentare insufficienza renale o alti livelli di calcio nel sangue, dovuto all'invasione delle ossa da parte delle cellule maligne con conseguente rilascio di calcio. Quest'ultimo influenza la funzione dei nervi e, di conseguenza, il suo livello elevato può causare debolezza e confusione mentale.

Non è possibile stabilire strategie di prevenzione specifiche per il mieloma multiplo, dal momento che non esistono fattori di rischio riconosciuti come sicuramente responsabili dell'insorgenza della malattia. Di certo è buona norma tenere sotto controllo il peso corporeo ed evitare l'esposizione a sostanze cancerogene che potrebbero aumentare il rischio.

Nemmeno le persone affette da altre malattie delle plasmacellule, come MGUS o plasmocitoma solitario, possono attuare misure di prevenzione per evitare che esse progrediscano e degenerino in mieloma; possono solo anticipare un’eventuale diagnosi di malignità attenendosi scrupolosamente al calendario dei controlli.

La diagnosi precoce del mieloma multiplo può essere difficile, poiché molti pazienti non hanno alcun sintomo fino agli stadi avanzati oppure presentano sintomi generici, come stanchezza e mal di schiena.

L'esame del sangue e delle urine fornisce una prima indicazione sulla presenza di un tumore delle plasmacellule: in caso di malattia si riscontrano infatti elevati livelli di immunoglobuline, utilizzando tecniche di laboratorio chiamate elettroforesi delle proteine del siero e delle urine.

Altri parametri del sangue possono essere importanti per definire la presenza di mieloma, anche se non sono essenziali per la diagnosi. In particolare i livelli di emoglobina e piastrine sono bassi in caso di malattia, come basso è anche il livello di albumina nel siero se il tumore è in fase avanzata. Anche alti livelli di beta-2 microglobulina e di calcio nel siero indicano che il mieloma ha raggiunto uno stadio avanzato.

La biopsia del midollo osseo, uno strumento fondamentale per la diagnosi del mieloma, consiste nel prelievo e nella successiva analisi di un frammento di osso e del midollo in esso contenuto. Il midollo viene aspirato con una siringa (aspirato midollare) e analizzato per cercare eventuali cellule tumorali.

Per completare la diagnosi di mieloma vengono anche utilizzate tecniche di diagnostica per immagini quali radiografie, TC dello scheletro, risonanza magnetica e PET.

Dopo la diagnosi è indispensabile definire lo stadio del mieloma, in base al quale si ottengono anche indicazioni sulla prognosi della malattia.

Il tradizionale metodo per attribuire uno stadio al mieloma si basa sull'utilizzo del sistema Durie-Salmon, che individua tre stadi tenendo conto di quattro fattori: quantità di immunoglobuline nel sangue o nelle urine, quantità di calcio nel sangue, quantità di emoglobina nel sangue e gravità del danno osseo (valutata con raggi X).

Un sistema di stadiazione più recente è il Sistema internazionale di stadiazione del mieloma multiplo che, per definire i tre stadi del mieloma, si basa soprattutto sui livelli di albumina e beta-2-microglobulina nel sangue, oltre che sulla funzione renale, sulla misurazione del numero di piastrine e sull'età del paziente.

Ulteriori informazioni predittive del comportamento della malattia vengono ottenute dallo studio di specifiche alterazioni genetiche, mediante una tecnica chiamata FISH.

In alcuni casi il tumore si ripresenta dopo il trattamento: si parla allora di mieloma ricorrente, che può formarsi nuovamente nelle ossa oppure in altre parti del corpo.

Viene, infine, definito mieloma indolente un tumore che non presenta una crescita attiva e veloce e non causa quindi danni a ossa o altri organi. Proprio per queste caratteristiche della malattia, il paziente con mieloma indolente in genere non viene sottoposto a trattamento, ma solo a un’attenta osservazione.

La chemioterapia è uno dei trattamenti utilizzati in caso di mieloma multiplo. I farmaci, che possono essere somministrati per via orale o per iniezione intravenosa o intramuscolare, raggiungono attraverso il circolo sanguigno tutte le parti del corpo. Questo è in genere visto come limite della chemioterapia tradizionale, poiché con tale metodologia si danneggiano anche aree sane, ma rappresenta in realtà un vantaggio in caso di mieloma multiplo, che è spesso diffuso in vari distretti corporei.

Sono molti i farmaci utilizzati, da soli o in combinazione, per il trattamento del mieloma multiplo. Esistono i farmaci convenzionali come melfalan, prednisone, ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina. Fra i farmaci innovativi si ricordano il bortezomib, la lenalidomide, la pomalidomide e la talidomide, un farmaco ritirato anni fa dal mercato a causa dei suoi gravi effetti collaterali sui nascituri se assunto in gravidanza, ma che si è dimostrato efficace nella cura di questo tumore.

Per contrastare il danno prodotto dal mieloma sul tessuto osseo, che in genere diventa più debole e soggetto a fratture, vengono impiegati dei farmaci chiamati bifosfonati, in grado di rallentare questo processo.

Anche la radioterapia può essere utilizzata nel trattamento del mieloma multiplo, mentre la chirurgia è riservata all'asportazione di un plasmocitoma solitario o ai casi di compressione della colonna vertebrale che provoca paralisi o eccessiva debolezza.

La scoperta della presenza nel midollo osseo delle ormai note cellule staminali, in grado di dare origine a un nuovo midollo, ha dato un enorme contributo alla cura del mieloma multiplo. Infatti, per poter trattare i pazienti con chemioterapia ad alte dosi, necessaria a eliminare le cellule tumorali, è necessario poter ricostituire il sistema linfoide del paziente che viene anch'esso fortemente danneggiato. Questo si può fare tramite il trapianto di cellule staminali del sistema linfoide che vengono infuse nel paziente 24 ore dopo il trattamento chemioterapico. È ormai pratica comune prelevare le cellule staminali o dal sangue del paziente stesso o dal midollo osseo di un donatore esterno e utilizzarle per un vero e proprio trapianto nella persona malata: nel primo caso si parla di trapianto autologo (o autotrapianto), mentre nel secondo caso di trapianto allogenico (o allotrapianto).

La procedura mediante la quale le cellule staminali vengono prelevate dal sangue è detta leucaferesi e permette di raccogliere un numero di cellule sufficienti per uno o più trapianti. Spesso, infatti, la chemioterapia ad alte dosi deve essere ripetuta e quindi il paziente deve sottoporsi a un secondo trapianto a distanza di qualche mese dal primo.

Nel caso di trapianto autologo il rischio che la malattia si ripresenti è piuttosto elevato, mentre nel caso dell'allotrapianto tale rischio diminuisce. Di contro, con quest'ultima tecnica la mortalità sale a valori compresi tra il 10 per cento e il 20 per cento (per via dei fenomeni di rigetto), molto superiori rispetto all'1-2 per cento che si registra in caso di autotrapianto.

Nel corso degli anni sono state perfezionate le procedure di allotrapianto con lo scopo di ridurre gli effetti collaterali. Tra i tipi di trapianto allogenico meno tossici per l'organismo ci sono il trapianto a ridotta intensità che consiste in una ridotta somministrazione di farmaci nelle prime fasi del trattamento e il trapianto non mieloablativo (mini-allotrapianto) che prevede una dose leggera di radioterapia per favorire l'attecchimento delle cellule del donatore.