Tumori di Ewing

Il tumore di Ewing deve il suo nome a James Ewing che lo descrisse per la prima volta, all'inizio degli anni venti del secolo scorso, come endotelioma primitivo dell’osso.

Oggi con il nome di tumore di Ewing si indica una famiglia di forme tumorali che possono essere localizzate in aree diverse del corpo, ma che hanno un'origine comune e caratteristiche simili dal punto di vista istologico e genetico. Queste forme tumorali provengono da cellule staminali indifferenziate di origine mesenchimale o neuroectodermica, cioè da quei tessuti che, nell'embrione, danno origine al sistema muscoloscheletrico e nervoso.

Sono tumori che possono insorgere a tutte le età, ma si manifestano prevalentemente nei bambini e nei giovani adolescenti.

La maggior parte dei tumori di Ewing si sviluppa nelle ossa, in particolare in quelle del bacino, della regione toracica e delle gambe. La malattia può insorgere anche nei tessuti molli o in altri organi (esempio reni) ma tutti i tumori della famiglia di tumori di Ewing presentano le stesse caratteristiche genetiche e vengono sottoposti allo stesso tipo di trattamento sistemico.

I tumori di Ewing sono piuttosto rari: per il sarcoma, per esempio, si registrano in Italia meno di 100 nuovi casi ogni anno. Costituiscono circa il 15 per cento di tutti i sarcomi primitivi delle ossa.

Il picco di incidenza della malattia si registra fra i 10-20 anni e il tumore è un po' più diffuso tra i maschi che tra le femmine.

Le cause che portano allo sviluppo dei tumori di Ewing non sono ancora state identificate con certezza, ma è noto che il rischio di andare incontro a queste malattie è più elevato nei bambini e negli adolescenti ed è una volta e mezza più elevato nei maschi rispetto alle femmine.

Sono state anche individuate alcune mutazioni

genetiche nelle persone con tumori di Ewing e nell'85 per cento dei casi si tratta di modificazioni che coinvolgono i cromosomi 11 e 22. Queste modificazioni, chiamate traslocazioni, portano il gene FLI del cromosoma 11 a posizionarsi vicino al gene EWS situato sul cromosoma 22. Il gene di fusione che ne deriva (EWS-FLI) è presente esclusivamente nelle cellule malate ed è il primo responsabile della malattia. Le cause della traslocazione non sono note, ma è certo che le traslocazioni non sono trasmesse per via ereditaria e insorgono nel corso della vita. Mutazioni a carico del gene p53, o alterazioni cromosomiche specifiche (es. trisomia del cromosoma 8) che insorgono successivamente alla traslocazione 11;22 possono determinare forme tumorali più aggressive.

I tumori della famiglia di Ewing possono essere divisi fondamentalmente in tre tipi:

• Sarcoma di Ewing osseo: è il tumore più comune della famiglia. Tutte le ossa possono essere interessate dal sarcoma di Ewing anche se le sedi più comuni della malattia sono le ossa pelviche, quelle toraciche, il femore e la tibia.

• Sarcoma di Ewing extra osseo: il tumore prende origine nei tessuti molli adiacenti all'osso, ma presenta caratteristiche molto simili a quelle del sarcoma di Ewing osseo.

• Tumori neuroectodermici primitivi: sono rari tumori di origine neuroectodermica (come gli altri tumori della famiglia di Ewing) con caratteristiche simili ai sarcomi di Ewing.

• Tumori di Askin: sono tumori neuroectodermici primitivi che insorgono a livello della parete toracica

Tutti i tumori della famiglia di Ewing mostrano al microscopio cellule dall'aspetto simile, con scarso citoplasma ed evidenti alterazioni nucleari, e hanno le stesse anomalie cromosomiche, in genere rare in altri tumori. Si pensa, perciò, che abbiano la stessa origine. Per questo vengono tutti trattati allo stesso modo.

Il sintomo principale del tumore di Ewing è il dolore nel punto corrispondente alla presenza della malattia (soprattutto nel caso dei sarcomi localizzati alle ossa). Molti sarcomi ossei di Ewing e quasi tutti quelli extra ossei causano anche gonfiore o masse visibili soprattutto quando il tumore si sviluppa a livello di braccia e gambe.

Se il tumore si è già diffuso in altri organi ci potrebbero essere sintomi di malessere come febbre, stanchezza o perdita di peso, oppure sintomi più specifici come, per esempio, problemi di respirazione nel caso di metastasi ai polmoni.

Attualmente non esiste alcun tipo di prevenzione efficace per ridurre il rischio di sviluppare questo tipo di tumori.

I sintomi tipici dei tumori di Ewing, dolore localizzato alle ossa o gonfiore, possono essere facilmente presenti in bambini e adolescenti per cause che non hanno niente a che vedere con il cancro, ma che sono, per esempio, legate a una caduta. Se il dolore e l'infiammazione non guariscono in un tempo ragionevole, è opportuno rivolgersi al medico che, dopo una visita attenta e una serie di domande mirate per conoscere meglio il quadro di salute generale, deciderà se è il caso di prescrivere ulteriori esami di approfondimento.

Per arrivare alla diagnosi di tumore di Ewing si parte in genere con esami che permettono di ottenere immagini delle ossa e dei tessuti molli potenzialmente interessati dalla malattia. Può essere utile una radiografia della regione sospetta seguita eventualmente da una risonanza magnetica o una TC (tomografia computerizzata) per definire meglio la massa evidenziata ai raggi X. Scintigrafia ossea e PET (tomografia a emissione di positroni) aiutano a stabilire se il tumore si è diffuso in altre regioni del corpo, ma la biopsia rimane fondamentale per essere veramente certi della sua presenza.

In alcuni casi, quando il tumore è particolarmente piccolo e in posizione accessibile, la massa può essere interamente rimossa nel corso della biopsia, ma molto più frequentemente durante l'esame si preleva solo un frammento di tessuto che verrà poi analizzato al microscopio dal patologo, possibilmente esperto in questo tipo di lesioni.

Le cellule di sarcoma di Ewing hanno un’elevata espressione dell’antigene CD99. La valutazione dell’espressione di questa molecola, associata a quella dei prodotti genici di fusione che caratterizzano questo tumore (EWS-FLI nell’85 per cento dei casi), permette oggi di avere una diagnosi certa per questo tipo di neoplasia.

Dopo la diagnosi iniziale, è importante stabilire lo stadio (quanto il tumore è diffuso) e il grado (quanto è aggressivo) della malattia. Per i sarcomi di Ewing possono essere utilizzati criteri di classificazione che tengono conto dell'estensione del tumore (T), della sua diffusione ai linfonodi (N), della presenza di metastasi (M) e del grado della malattia (G). La combinazione di questi quattro fattori fornisce un'immagine chiara e completa del tumore.

Dal punto di vista pratico, la classificazione dei tumori di Ewing si limita a distinguere due gruppi: i tumori localizzati e quelli metastatici. Viene definito localizzato un tumore che non si è ancora diffuso in organi diversi da quello di origine, mentre quello metastatico ha già dato origine a nuovi tumori in organi anche lontani.

In un caso su quattro, gli esami mettono in luce la presenza di metastasi (prevalentemente ai polmoni o alle ossa), ma in molti altri casi sono presenti le cosiddette micrometastasi, ovvero gruppi di cellule tumorali che si sono stabilite in organi diversi da quello di origine, ma che sono talmente piccoli da risultare invisibili agli esami diagnostici.

I tumori di Ewing sono piuttosto rari e per questo motivo è molto importante rivolgersi a centri specializzati che sappiano affrontare al meglio il percorso di diagnosi e di cura della malattia.

La fase di trattamento può includere chirurgia, chemioterapia e radioterapia oppure diverse combinazioni delle tre tecniche, in base alle caratteristiche del tumore e del paziente.

La chirurgia permette in molti casi di rimuovere completamente il tumore senza lasciare conseguenze troppo evidenti per il paziente, ma il successo di questo approccio dipende molto dalle dimensioni della massa da eliminare e dalla sua posizione. La chirurgia è prevalentemente di tipo conservativo: si cerca di mantenere il più possibile intatta la funzionalità della regione. Se, per esempio, il tumore interessa il braccio o la gamba, è spesso possibile rimuovere la parte malata dell'osso e sostituirla con un osso proveniente da un donatore o con una protesi artificiale. L'applicazione di queste protesi ai bambini ancora in fase di crescita costringe i piccoli pazienti a sottoporsi nel tempo a diversi interventi per modificarle in base ai cambiamenti della struttura scheletrica, anche se, grazie ai continui progressi della ricerca, sono oggi disponibili protesi di lunghezza variabile che riducono notevolmente il numero delle operazioni chirurgiche successive.

Nel trattamento dei tumori di Ewing, la chemioterapia viene somministrata per via endovenosa e viene spesso utilizzata prima del trattamento locale con chirurgia o radioterapia allo scopo di ridurre la massa del tumore. I farmaci chemioterapici possono anche essere utilizzati dopo l'intervento chirurgico o la radioterapia per aiutare a eliminare eventuali metastasi.

Nei tumori che non rispondono ai trattamenti standard o che si ripresentano dopo le terapie iniziali, è possibile utilizzare alte dosi di chemioterapia seguite da trapianto di cellule staminali che vanno a sostituire le cellule del midollo distrutte dai chemioterapici. Nel caso di trapianto autologo, le cellule staminali vengono prelevate dal sangue del paziente tramite una procedura chiamata aferesi e in seguito congelate, per poi essere nuovamente infuse con una tecnica del tutto simile a una normale trasfusione di sangue.

La radioterapia, alla quale il tumore di Ewing risponde piuttosto bene, è un'opzione di trattamento che viene scelta in genere nei casi difficili da operare a causa della dimensione o della posizione del tumore (per esempio, per i tumori localizzati al bacino). In altri casi la radioterapia viene associata alla chirurgia con lo scopo di ridurre la massa da asportare.

È, inoltre, importante, data l'età dei pazienti, offrire loro un’adeguata consulenza per la conservazione della fertilità, che può essere compromessa dalle cure. Per i maschi è possibile conservare campioni di liquido seminale in un’apposita banca del seme; per le femmine e i maschi prepuberi si procede all'asportazione e conservazione di frammenti di tessuto germinale.

I continui progressi nella ricerca hanno portato all'identificazione di nuovi possibili bersagli contro i quali creare farmaci specifici, come per esempio la proteina CD99: un gruppo di ricercatori bolognesi sostenuti da AIRC ha scoperto che questa molecola ha un ruolo di primo piano nella trasformazione in senso tumorale delle cellule del sarcoma di Ewing. In base a questi risultati si può pensare a terapie che spingano le cellule a scegliere la via non tumorale.