Tumori neuroendocrini

Il sistema neuroendocrino è costituito da cellule che hanno le caratteristiche tipiche sia delle cellule endocrine, che producono gli ormoni, sia di quelle nervose. Le cellule neuroendocrine sono presenti in tutto l'organismo e nei diversi organi svolgono funzioni specifiche, come regolare il flusso dell'aria nei polmoni o la velocità di transito del cibo nel tratto gastrointestinale o il rilascio dei succhi digestivi nell'intestino.

I tumori neuroendocrini – indicati anche come TNE o come NET (dall'inglese Neuro-Endocrine Tumor) – prendono origine da queste cellule e possono colpire organi anche molto diversi tra loro come intestino, pancreas, polmoni, tiroide, timo o ghiandole surrenali.

Non sono stati identificati fattori di rischio certi per queste patologie.

Tra i fattori di rischio più probabili si può ricordare l'età, dal momento che queste neoplasie sono più frequenti nelle persone adulte e anziane. Inoltre gli uomini, rispetto alle donne, sono più a rischio di sviluppare alcuni tumori neuroendocrini come feocromocitoma e tumore a cellule di Merkel.

In generale il rischio aumenta anche nel caso di sistema immunitario particolarmente debole (persone sottoposte a trapianto o con sindromi come AIDS) o in persone che presentano nella loro storia familiare alcune malattie ereditarie come MEN1 o MEN2 (neoplasia endocrina multipla di tipo 1 o 2), neurofibromatosi di tipo 1 o sindrome di Von Hippel-Lindau. Queste situazioni si presentano comunque in numero molto limitato. Alcuni studi hanno inoltre suggerito che persone esposte all'arsenico o a troppo sole corrono un rischio maggiore di sviluppare il tumore a cellule di Merkel.

I tumori neuroendocrini sono relativamente rari e rappresentano meno dello 0,5 per cento di tutti i tumori maligni. In Italia si registrano 4-5 nuovi casi ogni 100.000 persone in un anno e questo equivale a circa 2.700 nuove diagnosi. Si tratta di tumori a bassa incidenza, ma ad alta prevalenza poiché rispetto ad altri tipi di tumori i pazienti sono pochi, ma convivono per molti anni con la malattia. I tumori neuroendocrini possono essere diagnosticati anche in bambini e adolescenti, ma sono decisamente più comuni tra gli adulti e gli anziani. I più frequenti sono i tumori che riguardano il tratto gastro-entero-pancreatico (60-70 per cento); seguono quelli che colpiscono polmoni e apparato respiratorio (20-30 per cento) o altre regioni del corpo (10 per cento) come cute, tiroide, paratiroide e surreni.

Negli ultimi decenni si è registrato un aumento dei casi dovuto in parte al miglioramento delle tecniche diagnostiche.

Non esistono strategie di prevenzione per i tumori neuroendocrini; in caso di sintomi è importante consultare un medico specialista per accertamenti e per una eventuale diagnosi tempestiva.

I tumori neuroendocrini sono numerosi e molto diversi tra loro, e ciò rende particolarmente complicato classificarli. Quando si parla di tumori neuroendocrini si utilizza anche il termine carcinoide che fu introdotto nel 1907 per indicare alcuni tumori gastrointestinali a prognosi migliore rispetto all'adenocarcinoma, una sorta di situazione intermedia tra i carcinomi (tumori maligni) e gli adenomi (benigni). Tale termine è oggi superato, ma spesso nella pratica clinica continua a essere utilizzato.

In base all'aspetto delle cellule tumorali al microscopio, i tumori neuroendocrini si possono suddividere in:

Se si guarda invece alle caratteristiche cliniche, i tumori neuroendocrini possono essere divisi in:

Inoltre una suddivisione generale può essere fatta in base all'organo o al tipo di cellule interessati:

I tumori neuroendocrini possono colpire anche cistifellea e vie biliari, ovaio, testicolo, vescica, prostata, rene e in casi davvero molto rari anche l'occhio.

Spesso i tumori neuroendocrini restano a lungo asintomatici e questo può causare ritardi nella diagnosi. In altri casi invece i sintomi sono aspecifici, correlati anche ad altre patologie non oncologiche.

In linea generale i sintomi dipendono dall'organo coinvolto e dal tipo di sostanze biologicamente attive che il tumore a volte produce (per esempio serotonina, insulina, adrenalina e istamina). Tra i sintomi comuni si riscontrano ipertensione, febbre, mal di testa, sudorazione, vomito, aumento delle pulsazioni, ma anche iper- o ipo-glicemia, diarrea, perdita di appetito, aumento o diminuzione del peso, cambiamento delle abitudini intestinali e urinarie, eruzioni cutanee, noduli sottocutanei, tosse persistente. In particolare, specialmente quando la malattia si localizza nel fegato, si manifesta la cosiddetta "sindrome da carcinoide" causata dalla produzione eccessiva di ormoni e caratterizzata da diversi sintomi a seconda dell'ormone prodotto. I sintomi più comuni sono diarrea continua, arrossamenti della pelle, aumento della frequenza cardiaca e difficoltà respiratorie.

La diagnosi dei tumori neuroendocrini è complessa anche per medici esperti, ma come per tutti i tipi di tumore la visita medica è il primo passo da fare. Il medico pone domande sui sintomi e sulla storia familiare e, in caso sospetti un tumore neuroendocrino, prescrive alcuni esami più specifici. L'esame del sangue e delle urine può fornire informazioni importanti per la diagnosi: i tumori neuroendocrini producono, infatti, ormoni e altre sostanze, dette "marcatori" poiché segnalano che a livello endocrino c'è qualcosa che non funziona come dovrebbe. Tra queste sostanze ce ne sono alcune che indicano in modo generico un problema neuroendocrino (cromogranina A, polipeptide pancreatico, enolasi neurone specifica eccetera); altre sostanze possono essere prodotte a livelli anomali in modo specifico dai tumori (insulina, glucagone, 5-HT, 5-HTP, 5-HIAA). Uno degli esami per la diagnosi è la misurazione dei livelli di 5-HIAA (un metabolita della serotonina) nelle urine. I risultati di tutti questi esami vanno però letti e interpretati con molta attenzione: il valore della cromogranina A, per esempio, può aumentare se si assumono farmaci come gli inibitori della pompa protonica (gastroprotettori), in caso di malattie infiammatorie croniche (cirrosi, BPCO, colite ulcerosa) e dopo aver mangiato cibi come banane, frutta secca e cioccolato. I risultati degli esami appena descritti non sono, quindi, sufficienti alla diagnosi e devono essere accompagnati dai referti di esami di diagnostica per immagini (TAC, ecografia, scintigrafia, PET, risonanza magnetica e angiografia) che permettono di ottenere informazioni più precise su localizzazione ed estensione della malattia. La biopsia (prelievo di un frammento di tessuto che sarà analizzato al microscopio) resta, comunque, l'esame più importante per essere certi della diagnosi.

È particolarmente difficile classificare e assegnare uno stadio (stadiazione) a queste neoplasie, poiché i numerosi tumori neuroendocrini presentano caratteristiche molto diverse tra loro. Nel tempo sono stati proposti numerosi sistemi di classificazione e stadiazione, ma finora non ne esiste uno universalmente condiviso.

In genere i tumori neuroendocrini vengono suddivisi in tre stadi:

• localizzato, quando la malattia è ancora confinata all'organo nel quale ha avuto origine (per esempio lo stomaco, il polmone, eccetera);
• regionale, quando il tumore è andato oltre l'organo di origine e si è diffuso anche nei tessuti circostanti come grasso, muscoli o linfonodi più vicini;
• metastatico, quando le cellule tumorali hanno raggiunto parti del corpo lontane da quella di origine.

Non è possibile definire una strategia di trattamento unica poiché i tumori neuroendocrini sono un gruppo molto eterogeneo di malattie. Inoltre sono neoplasie piuttosto rare e per questo è fondamentale rivolgersi a un centro altamente specializzato, con casistica ed esperienza adeguate a definire una terapia personalizzata con un approccio medico multidisciplinare. In Italia sono stati accreditati sei centri di eccellenza dalla Società europea dei tumori neuroendocrini (ENETS) per la diagnostica, il trattamento e il controllo periodico di questi pazienti: tre sono a Milano (IEO, Humanitas e Istituto Tumori), uno a Roma (Policlinico Gemelli-Ospedale Sant'Andrea), uno a Verona (Azienda ospedaliera universitaria integrata)e uno a Napoli (Istituto Nazionale Tumori "G. Pascale").

Tra le diverse opzioni terapeutiche possibili, la chirurgia è la più utilizzata a scopo potenzialmente curativo: se riesce a rimuovere completamente il tumore, l'intervento permette in molti casi di curare definitivamente i pazienti. Grazie al bisturi è inoltre possibile rimuovere eventuali metastasi o diminuire la massa tumorale a scopo palliativo, cioè con l'intento di ridurre i sintomi nelle fasi terminali della malattia. Le opzioni chirurgiche possono anche includere interventi di tipo laparoscopico meno invasivi oppure, in casi molto selezionati, il trapianto di fegato.

Per alcuni tumori neuroendocrini è possibile utilizzare terapie loco-regionali quali la chemioembolizzazione e l'alcolizzazione (per metastasi localizzate in zone del fegato difficilmente raggiungibili dalla chirurgia) oppure la criochirurgia e la termoablazione ad alta frequenza. La radioterapia tradizionale (con raggi che arrivano dall'esterno attraverso speciali apparecchiature e colpiscono il tumore) è poco utilizzata per la cura vera e propria del tumore, ma viene a volte usata per ridurre i sintomi nelle fasi più avanzate di malattia. La radioterapia mirata, viceversa, è una metodica sempre più diffusa e si basa sostanzialmente sulla capacità di alcuni tumori neuroendocrini di concentrare al loro interno sostanze radioattive che raggiungono proprio le cellule malate, risparmiando quelle sane. Un esempio è la terapia con Iodio131-MIBG: la meta-iodo-benzil-guanidina (MIBG) è una sostanza che viene assorbita dalle cellule dei carcinoidi e che, una volta legata allo iodio radioattivo, porta all'interno della cellula malata anche la radioattività capace di eliminarla. È possibile effettuare lo stesso tipo di terapia anche usando una sostanza chiamata octreotide, un analogo della somatostatina che viene in genere legato all'isotopo radioattivo Ittrio 90 (Y90). La chemioterapia sistemica (che raggiunge tutto l'organismo e non solo l'organo colpito dal tumore) viene utilizzata in genere come combinazione di diversi farmaci chemioterapici (polichemioterapia). Ai chemioterapici classici si aggiungono terapie mediche basate su analoghi della somatostatina. L'utilizzo dell'interferone alfa si è ridotto drasticamente, mentre sono state approvate anche in Italia nuove molecole biologiche come everolimus e sunitinib per i tumori neuroendocrini di origine pancreatica.

In sintesi, i tumori neuroendocrini sono patologie complesse e sono l'esempio di come un approccio multidisciplinare abbia un impatto favorevole su diagnosi, terapia e controlli.