Tumore epatico metastatico

Si definisce tumore metastatico al fegato una malattia che non prende origine dagli epatociti o dall’epitelio biliare, le cellule che costituiscono nel loro insieme l'organo, ma da cellule tumorali che migrano in questa sede partendo da organi diversi dove si è sviluppato un tumore primitivo. Le metastasi epatiche non sono quindi costituite da cellule del fegato, ma da quelle di altri organi, come, per esempio, il colon, il retto o la mammella.

Perché questi tumori formano metastasi proprio nel fegato? Perché il fegato, tra le sue numerose funzioni, svolge anche quella di filtro: attraverso il fegato possono passare fino a due litri di sangue al minuto. In particolare, attraverso la vena porta il fegato riceve circa il 70 per cento del sangue che irrora l’organo e che proviene a sua volta dall'intestino e dai principali organi addominali. In questo grande volume di sangue possono transitare anche le cellule tumorali che si muovono nell'organismo attraverso la circolazione.

Assieme a polmoni e ossa, il fegato è una delle sedi più comuni di metastasi, provenienti principalmente da tumori in organi del tratto gastro-enterico. Queste lesioni possono essere riscontrate contemporaneamente al tumore primitivo (metastasi epatiche sincrone), oppure successivamente (metastasi epatiche metacrone). Si stima che quasi la metà (40 per cento circa ai riscontri autoptici) dei pazienti deceduti per cancro di qualsiasi organo abbia metastasi al fegato. Tra i tumori maligni che colpiscono il fegato, quelli metastatici sono molto più frequenti di quelli primitivi che prendono origine dalle cellule costituenti l’organo. Le metastasi più frequenti in assoluto sono quelle da tumori del colon-retto: circa il 20 per cento dei pazienti colpiti da questa neoplasia presentano metastasi epatiche alla prima diagnosi, mentre quasi il 50 per cento può svilupparle dopo l’intervento sul tumore primitivo. Tali percentuali dipendono comunque dallo stadio della malattia: più precoce è la diagnosi di cancro colorettale, e quindi il suo tempestivo trattamento, tanto inferiore sarà la probabilità che si sviluppino metastasi epatiche.

Sono a rischio di tumore epatico metastatico i pazienti colpiti da tumori primitivi a maggiore probabilità di dare metastasi al fegato: ovvero, in ordine di frequenza, i tumori di colon-retto, stomaco, esofago, pancreas, rene, polmone, mammella e pelle (melanoma). In tutti questi casi il fegato deve essere tenuto monitorato attraverso periodici controlli.

Inoltre, più alto è lo stadio della malattia primitiva, maggiore è il rischio di metastasi al fegato. Ecco perché gli esperti insistono tanto sulla diagnosi precoce: un cancro diagnosticato nelle sue fasi iniziali ha molte meno probabilità di essersi già diffuso in altri organi e, pertanto, le possibilità di cura aumentano notevolmente (si veda quanto detto sopra sulle metastasi da neoplasia colorettale).

Attualmente non esistono strategie di prevenzione efficaci per impedire a un tumore di dare metastasi al fegato. La migliore prevenzione resta, quindi, l'identificazione precoce del tumore primitivo e l'esecuzione regolare dei controlli per individuare per tempo eventuali recidive. Inoltre, dal momento che le metastasi epatiche si possono sviluppare mesi o anni dopo la diagnosi del tumore primario, per molti tipi di tumore i controlli al fegato devono proseguire anche dopo la sospensione delle terapie.

La maggior parte delle metastasi che interessano il fegato deriva da tumori del colon o del retto. Si stima che circa il 60-70 per cento dei tumori colo-rettali darà origine a metastasi epatiche e, nel 20 per cento dei casi, il fegato è già diventato sede di metastasi al momento della diagnosi di tale tumore primitivo. L'anatomia, come accennato sopra, spiega in parte la forte tendenza delle cellule dei tumori intestinali a colonizzare il fegato: il sangue che defluisce dall’intestino è collegato direttamente al fegato da un grosso vaso sanguigno chiamato vena porta, una via di accesso privilegiata anche per le metastasi. Possono però dare metastasi epatiche anche tumori che si sviluppano in altri organi.

In molti casi le metastasi epatiche restano asintomatiche per lungo tempo e non possono essere individuate se non con la diagnostica per immagini (ecografia, TC, risonanza eccetera). Con il passare del tempo, però, la presenza di metastasi e il loro incremento numerico e volumetrico possono compromettere le funzioni del fegato e dare sintomi come febbricola, sensazione di pesantezza nella parte alta dell'addome, dolore al fianco destro, stanchezza, perdita di peso e di appetito, nausea, ittero, confusione mentale, che potranno associarsi ad alterazioni degli esami di funzionalità e stasi epatica.

Nel caso di segni e sintomi che possono far pensare alla presenza di metastasi al fegato (precedente tumore con tendenza a dare metastasi epatiche, perdita di peso e di appetito, nausea, dolore addominale, ittero eccetera), il medico prescriverà esami del sangue per valutare il funzionamento del fegato e il livello di alcuni marcatori tumorali come CEA e CA-19.9: nel caso di metastasi da tumore del colon-retto, essi potranno essere elevati, anche dopo che il tumore primario è stato asportato. Bisogna comunque ricordare che tali marcatori non hanno un valore diagnostico, avendo questi relativamente bassa sensibilità e specificità. È invece fondamentale monitorarne i valori nel tempo per individuare eventuali variazioni significative. In caso di aumento rispetto ai precedenti controlli potrebbe infatti essere opportuno eseguire un monitoraggio più ravvicinato nel tempo, in modo tale da individuare il più precocemente possibile eventuali metastasi.

Per caratterizzare meglio le eventuali metastasi al fegato sono necessari esami di diagnostica per immagini: ecografia, risonanza magnetica, tomografia computerizzata (TC), tomografia a emissione di positroni (PET), che permettono di capire con esattezza quante sono le metastasi, quanto sono estese, dove si trovano e, non ultimo, la possibilità di rimuoverle chirurgicamente.

La biopsia, cioè il prelievo di tessuto epatico da analizzare poi al microscopio, è effettuata solo nei casi che restano dubbi dopo gli esami elencati.

Possono essere inoltre effettuati anche test genetici e molecolari per verificare l'eventuale presenza nel tumore di alcune molecole bersaglio utili per terapie mirate. Fra questi marcatori ci sono k-Ras, n-Ras e BRAF la cui mutazione può indirizzare il medico oncologo nella scelta dei farmaci chemioterapici da utilizzare, incluse molecole di nuova generazione, i cosiddetti “farmaci biologici” ad azione mirata, in grado di agire sulle cellule malate risparmiando quelle sane e potenziando l’effetto delle terapie tradizionali.

Assegnare uno stadio al cancro significa stabilire quanto la malattia è diffusa nell'organismo. Per le metastasi non esiste un vero e proprio sistema di stadiazione; in genere, anzi, è proprio la loro presenza che aiuta a definire lo stadio del tumore primario. L’evoluzione della malattia metastatica è influenzata da diversi fattori, soprattutto dalla possibilità o meno di eradicare la malattia attraverso la chirurgia e la chemioterapia.

I notevoli progressi nelle tecniche chirurgiche e farmacologiche e nella conoscenza della malattia hanno reso il tumore metastatico del fegato sempre più curabile, tanto che circa un paziente su tre, con metastasi epatiche da tumore del colon-retto, può sottoporsi a trattamenti con l'obiettivo di curare la malattia che con molta probabilità non si ripresenterà nei dieci anni successivi (sopravvivenza a 5 anni in seguito a chirurgia radicale del 40-45 per cento, del 22-25 per cento a 10 anni).

Tuttavia, come succede per tutti i tipi di tumore metastatici e non, anche nel caso delle metastasi epatiche la scelta del trattamento dipende da molteplici fattori che includono le caratteristiche della malattia (numero, posizione e dimensione delle metastasi), il tipo di tumore primitivo, la funzionalità del fegato, le condizioni generali del paziente e la presentazione contemporanea (sincrona) o successiva (metacrona) al tumore primitivo.

La chirurgia resta l'intervento più efficace ed è molto utilizzata per rimuovere le metastasi al fegato, soprattutto se sono poche, di piccole dimensioni e collocate in posizioni tali che la loro asportazione non comporti un sacrificio di fegato sano eccessivo al punto da compromettere il funzionamento dell'organo. Un vantaggio infatti che i chirurghi possono sfruttare in questo tipo di interventi è la capacità del fegato di rigenerarsi: il tessuto epatico sano rimasto dopo l'intervento è in grado di andare incontro a ipertrofia, creando nuovi vasi sanguigni che lo nutrono e ciò permette, se necessario, di asportarne anche porzioni consistenti nel corso dell'intervento chirurgico. Se un fegato è sano, ci si può spingere a rimuovere fino anche al 70 per cento dell’organo, percentuale che deve ridursi in caso di organi con funzionalità ridotta e/o dopo lunghi cicli di chemioterapia, che possono averne parzialmente deteriorato la funzionalità. Lo scopo ultimo è eradicare la malattia, lasciando un volume epatico residuo adeguato, per non incorrere nel rischio di insufficienza epatica post-operatoria, potenzialmente fatale.

Il fegato è un organo molto delicato, poiché è attraversato da numerosissimi vasi sanguigni e quindi incorre facilmente in emorragie anche gravi nel corso di un intervento non effettuato da mani esperte. Per questo motivo è fondamentale rivolgersi a centri specializzati. Se le metastasi non possono essere asportate con il bisturi, esiste la possibilità di far ricorso a trattamenti locali per distruggere le cellule tumorali come la termoablazione, che colpisce e uccide le cellule metastatiche attraverso la somministrazione di calore trasmesso da un ago. Questa tecnica può essere applicata sia chirurgicamente, eventualmente anche in laparoscopia, sia sotto guida ecografica in anestesia locale, se la sede anatomica della metastasi lo permette. Le cellule tumorali presenti nel fegato possono essere distrutte anche con la chemioterapia che viene, a volte, somministrata direttamente nell'arteria epatica che porta sangue e nutrimento al fegato: così facendo è possibile concentrare i farmaci nell'area del tumore senza danneggiare troppo le cellule di altre aree dell'organismo. Tale metodo prende il nome di chemioembolizzazione (TACE).

La chemioterapia più classica, di tipo sistemico, può essere invece utilizzata prima dell'intervento (chemioterapia neoadiuvante), per ridurre la dimensione del tumore e facilitare il lavoro del chirurgo o dopo l'intervento (chemioterapia adiuvante), per eliminare le cellule che sono sfuggite al bisturi. Anche la radioterapia ha un ruolo nel trattamento delle metastasi epatiche e può essere somministrata in due modi: come radioterapia esterna, oggi molto precisa grazie alle nuove tecnologie e strumentazioni; o come piccole sfere radioattive che vengono posizionate direttamente nel tessuto tumorale concentrando l'effetto e limitando i danni alle cellule sane circostanti (radioembolizzazione o TARE).

È anche possibile embolizzare, cioè ostruire, le arterie che vascolarizzano una metastasi, utilizzando un sottile catetere introdotto dall’arteria femorale, inducendone così la morte cellulare per privazione di ossigeno e nutrimenti (TAE).

Tali metodi possono essere combinati fra loro, unitamente alla chirurgia, in trattamenti consequenziali e in funzione dell’estensione di malattia, al fine di ottenere il miglior trattamento possibile per ogni singolo paziente.

Infine, non meno importanti sono i trattamenti farmacologici mirati, nuove terapie che colpiscono bersagli molecolari precisi sulle cellule metastatiche presenti nel fegato. Tra questi vi sono gli anticorpi monoclonali bevacizumab, cetuximab e panitunumab ai quali, grazie alla costante ricerca in questo campo, si aggiungeranno altre molecole, oggi in fase di studio. Come accennato poco sopra infatti, lo stato mutazionale di alcuni fattori molecolari (k-Ras, n-Ras e BRAF) può indirizzare l’oncologo nella scelta del trattamento farmacologico da eseguire, ottenendo risposte al trattamento superiori rispetto alla chemioterapia convenzionale.

Per alcuni tipi di metastasi, in particolare quelle da tumore neuroendocrino (NET), è oggi possibile proporre il trapianto di fegato. Pur essendo il trapianto un metodo consolidato, questa opzione terapeutica, per questa specifica patologia, richiede la valutazione da parte di chirurghi esperti, in centri di riferimento dove ogni singolo caso viene discusso in ambito multidisciplinare (chirurgo, radiologo, oncologo, anatomopatologo, gastroenterologo) al fine di poter attentamente stabilire il corretto iter terapeutico.

Ci sono diversi studi in corso che stanno vagliando l’opzione del trapianto di fegato anche per altri tipi di metastasi, in particolare quelle da tumore del colon-retto, ma al momento non è un trattamento unanimemente accettato. Serviranno ulteriori studi per stabilire quali pazienti con metastasi da tumore colorettale possano effettivamente beneficiare del trapianto di fegato.